Τον Ι0ο.αιώνα χτίστηκε από του Βενετούς το σημερινό δυνατό κάστρο. Η αρχική ονομασία ήταν Stinalonde, αργότερα όμως πήρε το όνομα από το νησάκι της Βενετίας Spinalonga (σήμερα Giudecca).
Το κάστρο της Σπιναλόγκας, λόγω της μεγάλης στρατηγικής σπουδαιότητας του, κρατήθηκε από τους Βενετούς 50 χρόνια μετά την άλωση του Χάνδακα. Πέρασε στην τουρκική κατοχή το 1715.
Στα τέλη του περασμένου αιώνα ήταν χωριστός δήμος με τουρκικό πληθυσμό, που έφυγε μόλις το 1903. Η Κρητική Πολιτεία το 1903 θέσπισε την απομόνωση των λεπρών και αποφάσισε τη δημιουργία Λεπροκομείου στη Σπιναλόγκα προκειμένου να υπάρχει η δυνατότητα μίας συντονισμένης βοήθειας στους πάσχοντες από τη νόσο του Χάνσεν.
Η δύσκολη ζωή των αρρώστων, που διέμειναν στο νησί έως το 1957, σηματοδότησε τον χώρο και το φόρτισε συναισθηματικά καθιστώντας τον τόπο μαρτυρίου και ιστορικής μνήμης.
